如何利用腫瘤疫苗對抗癌癥

腫瘤疫苗是指預防或者治療腫瘤的疫苗，實際研究中的腫瘤疫苗多數為治療性疫苗。盡管人們指望著腫瘤疫苗能夠幫助我們治療甚至是預防腫瘤，但是任重而道遠。日本就醫網小編為大家整理了近期關于腫瘤疫苗的研究進展，分享給大家。

Science子刊：一種新型卵巢癌疫苗前景光明

卵巢癌是一種特別難以治療的疾病。它通常在較晚階段被診斷出，而且即使在接受外科手術移除和化療之后，大約85%的患者會發生癌癥復發，并產生化療耐藥性。不過，如今，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員開展的一項初步臨床試驗表明一種旨在增強患者免疫系統來抵抗這種疾病的新型疫苗取得了有希望的結果。相關研究結果發表在2018年4月11日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Personalized cancer vaccine effectively mobilizes antitumor T cell immunity in ovarian cancer”。

論文共同第一作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院研究員Janos Tanyi在一份聲明中稱，“這種疫苗似乎對患者是安全的，并且引發廣泛的抗腫瘤免疫力。我們認為這確保在更大的臨床試驗中開展進一步測試。”

這些研究人員著重關注復發性晚期上皮性卵巢癌患者(recurrent advanced epithelial ovarian cancer)，這些患者的五年生存率大約為17%。首先，他們從每位患者身上提取出樹突細胞---協助引發T細胞反應的抗原呈遞細胞，并在來自相同患者的腫瘤抗原存在的情況下培養它們。他們隨后將這些樹突細胞注射回這些患者的淋巴結中，從而觸發抗腫瘤T細胞反應。

在這項初步臨床試驗中，所有25名患者接受了一系列這樣的疫苗注射，不論是單獨接受疫苗注射還是與化療藥物組合使用。在這些接種疫苗的患者中，沒有1人報道存在嚴重的副作用，接受疫苗注射和兩種化療藥物組合使用的患者的兩年生存率為78%，而對僅接受化療藥物治療的對照組患者而言，這一數字僅為44%。Tanyi表示，這種疫苗看起來是“如此安全以至于它是難以置信的”。

美國癌癥協會首席醫療官Otis Brawley(未參與這項研究)表示，這項研究“證實開展一項更大的臨床試驗是合理的”。但是他也提醒道，相比于經過實踐驗證的療法而言，不要夸大這些研究人員開展的個人化療法的前景。他說，相比于一種未知的免疫療法，公眾通常希望提供經過更好證實的常規療法。

Cell Stem Cell：ips技術用于開發癌癥疫苗

最近來自斯坦福大學的研究者們發現通過給小鼠注射失活后的誘導多能性干細胞會引發強烈的抵抗乳腺癌、肺癌以及皮膚癌的免疫反應，這一處理還能夠阻止小鼠體內腫瘤的復發。相關結果發表在最近一期的《Cell Stem Cell》雜志上。在這項研究中，75只小鼠接種了輻射滅活的誘導多能性干細胞疫苗(ipsC vaccine)。四周之內，70%的小鼠在接種了乳腺癌細胞之后發生了排斥反應。而剩下30%的小鼠體內腫瘤的體積也明顯縮小。相關現象同樣在肺癌以及皮膚癌中得到了驗證。

該研究的作者，來自斯坦福大學心血管研究所以及干細胞與再生醫學研究所的Joseph C. Wu等人發現iPSC表面的大量抗原分子同樣存在于癌癥細胞表面。當小鼠接種iPSC之后，免疫系統會產生抵抗其表面分子抗原的免疫反應，但由于iPSC與癌細胞的相似性，小鼠同時會產生靶向癌細胞的免疫反應。為了提高治療效果，抗癌疫苗需要引入多個抗原分子，使得激活后的T細胞或者抗體分子能夠識別以及結合癌細胞表面的抗原。但癌癥免疫療法的一個最大的挑戰在于同一時間內癌細胞表面的抗原分子呈遞并且被免疫系統識別的數量有限。因此，作者希望能夠利用基于ipsC的疫苗靶向治療癌癥。

Nat Commun：天然蛋白可用于設計抗癌疫苗

-納米疫苗在治療癌癥方面取得了一定的成效，但由于大規模生產以及質量控制問題導致其臨床應用仍受到局限。最近，來自NIBIB的研究者們開發出了一種新的技術，將納米疫苗與機體天然清蛋白相結合，清蛋白能夠運送納米復合物進入淋巴結，引發小鼠的抗腫瘤免疫反應。這一突破為納米疫苗的臨床應用提供了新的思路。

該研究的作者，來自NIBIB的博士后研究員稱這項技術中清蛋白能夠直接將疫苗運送至淋巴結中，從而降低了藥物輸送的壁壘。由于大規模生產以及質量控制是納米疫苗技術的限速步驟，這項技術則能夠加速納米疫苗技術向臨床方向的推廣。相關結果發表在最近一期的《Nature Communications》雜志上。

目前已經有一些納米疫苗被設計出來，每一種都攜帶特殊的抗原分子。此外，疫苗中還有一種叫做Evans blue 的染料，該染料能夠與體內的清蛋白結合。另外，疫苗中還含有小片段的DNA分子，DNA分子作為"危險信號"能夠激發免疫細胞的反應，進而使得免疫反應更加猛烈。

這些疫苗目前已經接受了抗腫瘤試驗，在一項研究中，小鼠接種上述疫苗免，總共疫了三次，每次間隔兩周。70天之后，免疫過的銷售接受了腫瘤細胞的注射。結果顯示，7只小鼠中有5只都能夠達到4個月以上的存活期。這五只小鼠再次接受疫苗接種之后，有4只存活期延長到了六個月。

J Clin Invest：新技術能夠提高癌癥免疫療法與癌癥疫苗的治療效果

疫苗與癌癥免疫治療的核心是相同的：即通過增強人體的免疫系統，使其能夠更好地清除靶向物質，不管是微生物還是癌細胞。這兩種治療手段均依賴于CD8+ T細胞，即一種能夠發揮殺傷性作用的T細胞類型。最近，來自加州圣地亞哥分校的研究者們通過小鼠試驗證明激活細胞蛋白酶體的藥物能夠促進CD8+ T細胞向記憶性細胞方向轉化。這一發現將有助于提高疫苗以及免疫療法的治療效果與維持時間。相關結果發表在最近一期的《Journal of Clinical Investigation》雜志上。

利用小鼠以及細胞培養模型，研究者們發現了CD8+ T細胞的兩種不同亞群的蛋白酶體活性存在明顯的差異。眾所周知，蛋白酶體是負責降解以及回收蛋白質的核心元件，而最近一些研究則發現其能夠調控細胞的功能。

目前有一些商業化的蛋白酶體激活劑以及抑制劑，Bortezomib是一種用于治療多發性骨髓瘤的藥物，它能夠抑制蛋白酶體的活性。Chang等人發現"cyclosporine"，即一種用于器官移植過程的免疫抑制類藥物，能夠激活CD8 T細胞中的蛋白酶體活性。

此外，作者還發現在微生物感染的早期使用cyclosporine刺激CD8+ T細胞能夠導致更多周期較長的記憶性T細胞的產生。對此，作者認為這一發現能夠通過增強機體的CD8+ T細胞免疫活性，從而有效提高癌癥免疫治療以及常規疫苗的治療效率。

多篇Nature文章表明個人化癌癥疫苗露出成功的曙光

兩項小型臨床試驗表明，針對個人的一系列特定癌癥突變定制的疫苗似乎抵抗一小部分患者中的腫瘤。兩篇發表在Nature期刊上的論文對這些疫苗進行了描述。這兩項臨床研究是首次報道這種方法---正獲得來自學術界和產業界的支持---可能抵抗人體中的癌癥。它們也為通過將疫苗與靶向免疫系統的免疫療法聯合使用提高這些疫苗的效果提供線索。

在這兩項臨床研究中，研究人員先是通過對每名患者中的蛋白編碼基因進行測序。他們篩選了最可能產生免疫反應的蛋白突變體，并且利用它們作為開發疫苗的基礎。由美國達納-法伯癌癥研究所研究員Catherine Wu領導的一個研究團隊治療了6名黑色素瘤(一種皮膚癌)患者。對每名患者而言，該團隊制定出含有高達20種與這些患者所患腫瘤中的突變相對應的蛋白片段。這些已接受外科手術摘除腫瘤的患者被認為有較高的癌癥復發風險。但是他們除非遭受癌癥復發，不然就不會接受進一步的治療。Wu說，復發通常在大約在一半的黑色素瘤患者中發生。兩年后，在這6名患者當中，4人沒有觀察到他們的腫瘤復發。盡管腫瘤在剩下的兩名患者中確實發生生長，但是當隨后利用一種通過阻斷蛋白PD-1激活免疫系統的藥物加以治療時，這兩人都實現了病情完全緩解。

在德國美因茨大學研究腫瘤免疫學和癌癥基因組學的UgurSahin醫師領導的第二個研究團隊利用疫苗治療了13名黑色素瘤患者，在每名患者中，這些疫苗含有編碼高達10種蛋白突變體的RNA。在疫苗接種時沒有觀察到腫瘤存在的8名患者在一年多之后仍然保持沒有腫瘤的存在。剩下的5名患者中的腫瘤到其接受疫苗接種時已發生擴散。在這5人當中，有2人發生腫瘤萎縮，但是隨后1人遭受腫瘤復發。在隨后利用一種PD-1抑制劑進行治療之后，又有1人實現病情完全緩解。

之前已證實個人化癌癥疫苗會在人體中激發免疫反應。但是這兩項新的臨床試驗是首次評估這些免疫反應是否能夠成功地抵抗腫瘤。美國華盛頓大學圣路易斯分校癌癥免疫學家Robert Schreiber說，這些臨床試驗具有較少的參與者，而且缺乏對照組，但是這些結果是鼓舞人心的。他注意到學術界和產業界正在開展更大的臨床試驗，而且科學家們對將這些疫苗與PD-1抑制劑聯合使用特別感興趣。他說，“我相信個人化疫苗還有很長一段路要走。”

新型干細胞疫苗或有望增強機體抵御腫瘤的免疫反應

近日，在華盛頓舉辦的美國基因和細胞療法會議上，來自辛辛那提大學的研究人員表示，他們通過研究發現，一種新型的癌癥干細胞疫苗或能促進動物模型機體中T細胞的產生，而且還會增強機體抵御腫瘤的免疫反應，研究者設計的這種新型干細胞疫苗能夠表達名為IL-15(白介素-15)的促炎性蛋白和受體IL-15Ralpha。

這項研究中，研究者發現，將表達IL-15及其受體的基因轉移到癌細胞中就能夠增加IL-15通過細胞表面向T細胞呈遞的水平，從而就能夠有效阻斷腫瘤細胞的產生。為了能夠增強機體的抗腫瘤活性并且降低副作用的產生，研究人員對一種能夠靶向作用癌癥干細胞的疫苗進行了深入研究，腫瘤中的干細胞被認為具有一定的耐受性，當患者治療后期會在患者機體中產生再發性腫瘤，通過對其進行遺傳性的改造使其表達IL-15及IL-15Ralpha就能夠觀察是否移植到動物模型機體中的肺癌會發生萎縮。

利用動物模型和肺癌細胞系，研究人員就能夠引入IL-15/IL-15Ralpha修飾的肺癌干細胞作為一種新型疫苗，從而就能夠明顯降低腫瘤的生長。最后研究者說道，動物肺癌干細胞能夠表達IL-15及IL-15Ralpha來刺激T細胞的增殖，從而就闡明了其具有增強機體免疫反應的能力;相關研究發現也支持了IL-15或許未來能夠幫助研究人員開發新型的癌癥療法，目前研究人員還將在動物模型中繼續進行疫苗研究，同時他們希望能夠盡快推向I期人類臨床試驗來觀察是否副作用能夠被降低。

Cell Rep：科學家有望利用牛痘病毒開發新型疫苗和癌癥聯合療法

日前，一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自英國弗朗西斯—克里克研究所(Francis Crick Institute)的研究人員在牛痘病毒(Vaccinia virus)的研究取得了巨大的研究發現，牛痘病毒是一種痘病毒家族(pox family)的大型DNA病毒 ，其能夠用作疫苗來幫助消除天花。

文章中，研究者利用牛痘病毒感染的細胞進行研究，同時他們使用顯微鏡觀察細胞被感染后病毒DNA的定位情況，同時當移除宿主細胞中對DNA損傷產生反應的蛋白質后研究者還闡明了病毒復制能力所發生的變化。研究者發現，牛痘病毒實際上也會利用宿主蛋白，并且結合自身的病毒蛋白來進行DNA的復制。其中一種名為ATR的蛋白質能夠克服化學物、紫外或者復制錯誤所誘發的DNA損傷，ATR或許也能夠促進病毒DNA的復制，而且其還在抑制DNA復制錯誤所誘發的損傷中扮演著關鍵的角色。

研究者Way說道，從基礎科學的角度來講，這項研究為我們利用牛痘病毒作為一種新型模型系統來深入研究提供了很好的基礎，后期我們將會利用該病毒深入探究在DNA損傷反應期間ATR蛋白在調節DNA復制以及維持DNA完整性上的關鍵作用。隨著天花被消除，抗痘病毒策略并沒有什么太大發展，然而比如在美國猴痘的爆發再次指出了痘病毒家族的持續性風險，因此未來研究人員或許還應當開發新型的抗痘病毒感染制劑，截至目前為止，研究人員開發出了一些能夠靶向作用痘病毒蛋白的制劑，本文研究表明，對參與DNA復制、損傷以及修復的宿主分子進行靶向作用的藥物或許能夠被重新“定向”來幫助抵御痘病毒的感染。

JCI：新技術有望實現個體化疫苗新突破

最近，來自昆士蘭大學的研究者們開發出了一種疫苗接種技術，該技術能夠精準靶向不同類型的癌癥。來自昆士蘭大學的教授Ranjeny Thomas稱該技術具有提高癌癥免疫療法精準性的潛力，從而有助于更好地治療癌癥以及降低有害的副作用。"開發彈性化的癌癥疫苗是癌癥免疫療法領域長久以來就存在的思路"，Thomas教授說道："癌癥疫苗屬于精準癌癥治療方法的一種，該療法能夠刺激免疫系統靶向殺傷癌細胞，同時不會影響機體的其它健康細胞"。

"雖然目前存在一種叫做檢查點抑制劑的新型腫瘤免疫治療藥物在治療許多類型癌癥方面取得了顯著的結果，但它們僅僅對有限類型的腫瘤有效，同時還會產生很多負面效應。另外，目前的癌癥疫苗的有效性與彈性又十分受限"。

在這項研究中，作者開發的叫做"NanoEmulsion"技術能夠為癌癥的疫苗接種提供新的思路。"NanoEmulsion是微型的載體包裹，能夠特異性地識別并結合腫瘤細胞表面的蛋白"，Thomas教授說道："它們能夠靶向特異性的免疫細胞，并且教育后者特異性識別癌細胞表面分子標記并展開攻擊"。

來自昆士蘭大學的Riccardo Dolcetti教授稱該方法能夠提高靶向癌細胞的精準免疫反應的誘導效果。相關結果發表在最近一期的《The Journal of Clinical Investigation》雜志上。