腫瘤免疫療法的最新進展與進步

2013年以來，隨著免疫檢查點抑制劑(以下稱“ICI”)、CAR-T、新生抗原誘導特異性免疫反應等新的抗腫瘤免疫療法顯示了超凡的治療效果，以及部分新技術的公開，讓我們更有信心逐漸揭開免疫的面紗，設定明確的目標進一步探索癌癥與免疫，力求進一步提高抗腫瘤免疫的療效。人們從過去單一地使用增強免疫療法治療惡性腫瘤，到發現以PD1為主的解除免疫抑制的ICI療效更顯著，在世界范圍內掀起了開發免疫療法的熱潮，癌癥治療的方向從過去的細胞毒性化學藥劑、分子靶向藥物，到如今我們意識到免疫療法很可能是終結人類癌癥及其他疾病的終極解決方案。

由于腫瘤免疫療法才剛剛起步，初期有人誤解了ICI，過高的預期了ICI的有效率，目前的實際臨床有效率只有10~30%，所以才會出現PD1對有的患者不起效。如何讓更多的患者從ICI中獲益，科學家們正在努力從微觀世界進一步解析其中的秘密。另一方面，非常有必要與過去的腫瘤治療評價標準區分開來，重新制定免疫療法的評價體系，尋找切實可行的預測療效的標志物，為大多數ICI無效的患者尋找解決方案，處于最前沿的科學家們更期待結合增強免疫療法、藥物療法等，通過個性化的復合免疫療法造福每一位患者(圖1)。

手術、放療、藥物治療的標準療法對于絕大多數腫瘤患者的長期生存有局限性，雖然抗腫瘤免疫療法才剛剛起步，復合免疫療法的標準和療效仍然沒有完整可靠的評估體系及治療標準，但是這種療法的確給腫瘤患者帶來了新希望。日本就醫網查閱資料并走訪過日本多名癌癥免疫治療專家，臨床醫生們一致認為：惡性腫瘤治療的最高原則是讓患者高質量的更長期的存活，而免疫療法介入時機的把握也十分重要，總體上來說越早開始免疫療法，患者受益越大。

近幾年來，我們發現中國的腫瘤患者正在赴日本接受五花八門的免疫治療，我們也非常理解患者對生存的渴望，患者及家屬的努力也鼓舞著我們，督促我們更勤奮的工作，但是希望患者和家屬切忌抱著尋找救命稻草的非冷靜心態。日本的免疫療法研究的確有領先，但在信息不對稱的情態下，選擇良莠不齊的醫療機構是個大問題。那么，如何選擇治療方法，首先是需要掌握基礎知識，具備整體的治療思路和制定方針策略，之后再因時因地的做出選擇。結合患者的病情、個人性格、家庭情況、以平常心思考，了解腫瘤免疫，有助于患者和家屬做出明智的選擇。

腫瘤免疫學的發展和抗腫瘤免疫病理學的解析

腫瘤免疫學是在理解腫瘤患者免疫病理學的基礎上開發治療方法的學問。人類的免疫病理是多樣化的，癌癥具有千人千樣的特性，不同的患者需要不同的治療方法對應，獲得的療效也不同。免疫本身是人類機體對外來“物質”的防御系統，健康狀態下免疫不攻擊自體的正常細胞，當自體細胞因基因突變轉變成可無限增殖的癌細胞時，免疫將會對其發起攻勢。那么，免疫該如何判斷哪些是自體細胞，哪些是變異的癌細胞(免疫視它們為外來物質)呢。

為了理解癌細胞和免疫的相互作用，我們把腫瘤與免疫的關系分為兩個階段來考慮，第一階段是單一的正常細胞經過長期的生長增殖轉變成癌細胞的“免疫病理階段”;第二階段是在多種因素作用下癌細胞從免疫防御中逃逸，在臨床上被診斷為癌癥的“病理階段”(圖2)。在第一階段中，T細胞、NK細胞等為主體發揮免疫監視功能，在慢性炎癥中，主要由巨噬細胞等自然免疫包促進了細胞的變異、增殖、生存、浸潤和新生血管(在癌組織內為癌細胞提供養料的血管)的發生，癌細胞自身的免疫編輯功能又進一步完善了免疫抵抗性，從而發生免疫逃逸，具有抵抗性的癌細胞存活下來并增殖。在第二階段中，在腫瘤微環境中癌細胞增殖并營造免疫抑制環境，以癌細胞的基因異常為起點的免疫抑制，以及以抗腫瘤T細胞為起點的免疫抑制并存。因此，免疫療法需要制定綜合治療戰略，應對不同階段，不同原因造成的病理變化。

90年代，人們開發了人T細胞識別腫瘤抗原的鑒別技術和HLA四聚體技術，從科學上明確了在腫瘤患者體內抗腫瘤T細胞的種類、數量分布、以及以何種狀態(免疫反應性、產生細胞因子的能力、細胞傷害能力)存在的具體問題，從而可以給免疫細胞中T細胞與腫瘤的關系定性、定量。因此可以確認到有效的免疫療法，并分析、理解免疫無效的原因。此后隨著基因鑒定技術的進步，為免疫治療的臨床試驗，特別是ICI治療提供了綜合性的檢測方法，這些技術為人類對癌癥免疫病理學的理解做出了巨大貢獻。

Topics<免疫編輯>

癌細胞具有基因不穩定的基本性質，其本身的高免疫原性缺失，HLA的抗原處理和抗原遞呈功能異常，從而獲得了“免疫抵抗”能力。如TGF-β和PD-L1的陽性即可確認癌細胞已經獲得了“免疫抑制”能力。諸如此類的免疫抵抗性、免疫抑制性，均是癌細胞為了自身生存而演進而來，且仍然處于不斷的變化狀態中。

腫瘤免疫病理受到癌細胞的基因異常、患者免疫應答體質、環境等多因素影響。有的患者在免疫調控下就可以輕易清除體內癌細胞，有的患者需要單克隆抗體藥物或者使用人工修改過的T細胞也能清除癌細胞。比如，人們正在開發基因突變由來的新生抗原(Neoantigen)與T細胞結合，為腫瘤患者提供個性化免疫應答的解決方案，在沒有副作用的情況下增強T細胞對癌細胞特異性識別能力，使體內T細胞完成清除癌細胞的工作。

此外，世界各地的文獻顯示，癌癥的免疫病理學不僅僅限于免疫療法，它需要綜合外科、化學療法、分子靶向療法、放射療法的廣泛參與。我們還需要理解免疫可以對多種類的，復雜的癌細胞斗爭中提供全身性治療，現階段的免疫療法在抗腫瘤醫療方面扔參與者之一的角色，并非一招制敵的利器。將來，IPS細胞技術(干細胞再生)對抗腫瘤免疫技術的進步也會發揮重要的作用。

癌癥免疫療法的進步和今后的課題

1900年的鏈球菌感染療法是人類首次用免疫療法對抗腫瘤的嘗試，免疫療法發展至今，有了非特異性免疫增強劑、特異性免疫佐劑、細胞因子療法、抗腫瘤單克隆抗體、同種造血干細胞移植、癌癥疫苗、抗腫瘤淋巴細胞過繼免疫療法、免疫調節性抗體和藥物、ICI藥物等(圖3)。其中，人們多年期待的癌癥疫苗目前并不成功，多在第Ⅲ期臨床試驗時失敗。增強抗腫瘤免疫應答的免疫療法仍然只能作為輔助療法，然而，免疫檢查點抑制劑(抗PD-1/PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體)的效果卻超出了人們的預期，對少部分患者有著非常好的療效。同時，抗腫瘤T細胞的過繼免疫療法中，可以修改蛋白基因的T細胞療法(CTR-T、CAR-T)也被開發出來，正在增加其適應癥范圍?，F在，最前沿的抗腫瘤研究正在致力于開發基于全基因組檢測后制作新生抗原的疫苗、新生抗原T細胞療法，為了應對癌癥患者的“千癌千樣”，提供更可靠的個性化特異性抗腫瘤免疫療法。

綜上所述，新的免疫療法針對手術、化療、放療等標準治療方法無效的患者顯示出了長期縮小腫瘤、延長生命，甚至治愈的效果，為解決化療和靶向藥物的耐藥問題提供了新的治療思路。但是，目前的免疫療法仍然有限，今后要解決的課題很多。比如尋找新的解除免疫抑制路徑(PD-1/PD-L1只是冰山一角);積極開展針對各類腫瘤的免疫復合療法臨床試驗;建立可評估療效的免疫療法獨立評價體系;針對接受免疫療法后PR(部分奏效)和SD(穩定)的患者如何界定免疫療法結束的時間點;以及明確免疫抑制劑的有效性預測標志物;如何保證接受個性化免疫療法患者的安全和治療效率;如何解決免疫療法的高額醫療費支出問題等等。

最后，我們認為有必要再次強調腫瘤治療需要綜合各方面因素及多種療法。請患者和家屬能夠努力去學習、思考并收集可信的資料，首先做一名聰明的患者。