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P53癌癥疫苗和PD-1抗體聯合治療的方式充滿前景

時間: 2021-11-17 09:15 來源: 免疫密碼

P53基因是最著名的抑癌基因;在超過60-70%,甚至更高比例的實體瘤患者中,該基因均為突變型。

此外,在正常細胞中,正常P53基因合成的正常P53蛋白質,其實是很少的;而在癌細胞中,突變以后的P53基因,會合成大量的功能異常的P53蛋白質。

正因為如此,上個世紀七八十年代,科學家剛剛發現這個基因的時候,還鬧了一個笑話。因為,從腫瘤組織中能觀察和檢測到的,大部分其實是已經突變以后的P53基因、已經變異以后的異常P53蛋白質,科學家就想當然的以為這是“正常的”、“本來樣子”,因此還把這個基因一開始當成了癌基因。這個錯誤一度維持了近十年,直到約翰霍普金斯大學和麻省理工大學的教授聯手才“撥亂反正”,糾正了這個錯誤。

通俗的說,P53就像我們體內的公安局與檢察院,它扎根在我們的每一個細胞中,一旦發現某個細胞有“變壞”的企圖,P53就會被激活,自己毀滅掉自己。一旦P53基因本身出現突變,監督的任務自然無法完成,癌癥的發生幾率也就大大提高了。而P53腫瘤疫苗,就是通過P53基因突變的靶點,來對腫瘤進行治療。P53突變在各種類型的腫瘤中廣泛存在,一度被認為治愈腫瘤最大的希望。

P53腫瘤疫苗+PD-1抑制劑,兩大威力巨大的抗癌武器結合在一起會產生怎樣的反映? 一位晚期惡性腫瘤患者,經過8年抗戰,嘗試了10種藥物,最終腫瘤爆發進展,全身50%的皮膚出現了轉移,醫生也沒有方案了;通過全新的免疫聯合療法,2個月之后,皮膚轉移瘤全部消失。

這位患者使用的免疫聯合療法,包括兩種藥物:一是靶向P53基因的腫瘤疫苗。悲催的是,經過幾十年的探索,還沒有靶向藥能克服它。不過,在這個臨床試驗中,醫生給她用的是靶向P53基因的疫苗——p53MVA,表達在一種基因改造過的牛痘病毒里面,可以激發患者的免疫反應。關于腫瘤疫苗,可以參考:

二是PD-1抗體,PD-1抗體藥物是這幾年腫瘤治療領域最大的突破,有效率高,副作用小,患者還可能實現臨床治愈,徹底改變了很多腫瘤的治療格局,參考:

具體來看看這位患者的治療歷程?;颊呓衲?9歲,得了三陰乳腺癌,晚期??赡苡行┤擞X得乳腺癌不可怕,經常聽到乳腺癌治愈的例子。但是,三陰乳腺癌很特殊,并沒有好的治療藥物,只能靠化療,晚期患者的中位生存期只有13.3個月。2008年的秋天,患者確診三陰乳腺癌。之后進行了多西他賽+環磷酰胺的新輔助化療,并于2009年6月,進行了乳房切除術,活檢發現了局部的淋巴結侵犯。2個月之后,發現腫瘤侵犯皮膚,進行了卡鉑+吉西他濱的化療,一直維持了兩年。2012年,患者發生了骨轉移,先后進行了希羅達和紫杉醇化療,同時聯合地諾單抗+放療對付骨轉移,又撐了兩年!2014-2016年,患者先后進行了艾日布林、依沙比酮、脂質體阿霉素和吉西他濱的化療,同時手術切除了腫瘤組織,進行了Foundation One基因檢測,發現了P53 D281E突變。又撐了三年!到這里,患者已經用完了所有針對三陰乳腺癌的治療藥物,沒有別的辦法了,只能進行更冒險的治療了。2016年2月-6月,患者參加了新藥PHI-70的臨床試驗,經過一個療程的治療,腹瀉、惡心等副作用巨大,影像檢測確定腫瘤進展,這個新藥對她無效。到這時候,患者全身腫瘤爆發進展,大面積轉移,至少50%的皮膚都出現了轉移瘤,并且侵犯淋巴管,還出現了嚴重的疼痛和皮膚瘙癢,患者的生活質量很差,痛不欲生。主治醫生也確實看不下去了,對她進行了姑息放療,減輕患者的痛苦,并且考慮臨終關懷。2:全新免疫療法,2個月治療,皮膚轉移瘤完全消失!2016年8月,一個偶然的機會,患者被推薦到美國希望之城國家癌癥中心,參加一個探索性的臨床試驗,使用靶向P53基因的腫瘤疫苗聯合PD-1抗體。具體的試驗方案是:PD-1抗體Keytruda和P53疫苗聯合使用三次,三周一次;然后PD-1抗體單藥,3周一次,使用四次。具體如下:

經過近2個月的治療,患者的身體狀態幾乎恢復正常,皮膚轉移瘤也幾乎完全消失,再次進行皮膚活檢,確認轉移瘤消失了;影像結果顯示,患者的部分淋巴結和骨轉移病灶也有部分縮小。所以,積極的嘗試給這位“抗癌英雄”又帶來了一次戰勝癌魔機會。隨后,臨床醫生對這位患者進行積極的隨訪,雖然在第33周的時候,皮膚腫瘤有復發的痕跡,患者的狀態依舊很好,后續還會繼續接受PD-1抗體治療??吹饺绱松衿娴寞熜?,患者的主治醫生也非常的興奮,他發現:通過聯合治療,患者血液中針對P53基因的特異性CD8細胞增加了好多倍,在第九周的時候達到了峰值,剛好這時候患者的皮膚轉移瘤完全消失。具體如下:

據了解,在這個臨床試驗中,還有一位三陰乳腺癌和一位頭頸鱗癌患者也有不錯的效果,患者的腫瘤已經穩定了6-7個月。

注意,這位患者同時使用了兩種藥物:P53癌癥疫苗和PD-1抗體。嚴格來說,我們并不能確定如此神奇的療效是聯合用藥造成的,也有可能是單獨一個藥物造成的,我們還需要更多的臨床數據來證實。不過,從原理上來說,特異性腫瘤疫苗激發患者的免疫反應,PD-1抗體可以最大化的提高患者的免疫反應,這兩種藥物配合,有非常值得期待的前景。

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